难治性抑郁症发病程序的研究进展

【关键词】难治性忧郁症症单衍生物神经细胞内分泌遗传学学CT

忧郁症症( depression)是一种少用的心境障碍。截止2010年底，世界忧郁症症病症已达2.98亿人，占到世界总人数的4.3%。其之中美国忧郁症症的发病率极低17%，而今的发病率为6%大约。

世界哮喘承担研究课题结果显示，2010年精神哮喘造再加了世界23.2万人死亡，是造再加了死亡和哮喘的第5大考量，是造再加了非致命性哮喘的首要考量；其之中，忧郁症症造再加了的伤残调整新生命年占到精神哮喘的40.5%，居首位。

在忧郁症症病症之中，有20%-30%适用类药物单方或效果不佳，称为难治性忧郁症症(treatment-resistant depression，TRD)。TRD的之中风有助于尚不明确，阐明TRD的之中风有助于越来越容易探索取而代之的用药保护措施。本文将对TRD之中风有助于的研究课题进展完再加科学论文。

1生若无学考量

造再加了TRD的生若无学考量主要有肾上腺素失调、小鼠素-垂体-肾上腺人脑( hypothalamic-pituitary-adrenocorti-cal，HPA)连杆动态失调、神经细胞频发增加、氧化应激、神经细胞养分因子失衡和水肿因子高度失调等，这些考量之间可以相互促进和实质性提高，从而诱导细胞诱导、突触落茸和生存受抑制，机也许对负事件越来越敏感或频发用药顽强抵抗。

1.1单衍生物肾上腺素假设应激或大人脑动态失调造再加了单衍生物肾上腺素5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲谷氨酸( norepinephrine，NE)或神经递质(dopamine，DA)高度和活性下降，从而造再加了忧郁症症。与非难治性忧郁症症病症比起，TRD病症血小板5-HT剂量增加，额茸的α2谷氨酸酶密度和DA的激素若无高度下降。

在TRD的用药之中，可让DA酶激动剂和5-HTIA酶外激动剂等作为增效药若无，以轻微提高特指类药物若无的。最取而代之研究课题得出结论，5-HT发挥作用于5-HTIB酶，考量高频率传播浮现异常，还断定增强高频率突触传播的能力是类药物发挥发挥作用的先决条件，该研究课题定时增强高频率通往的药若无也许是用药难治性忧郁症症的取而代之型药若无。

1.2神经细胞内分泌和神经细胞免疫有助于TRD病症体内阿托品( glucocorticoids，GCs)高度轻微高于TRD病症，TRD病症的HPA连杆受损越来越严重。大人脑和癌细胞组再加一个双向的联络网，癌细胞的转变可以抑制大人脑作出相应自由基，从而频发一系列生理、举动、情感和认知的转变。

临床课题显示，忧郁症症病症肝脏之中C自由基蛋白质( C-reactive protein，CRP)、白介素-1（interleukin-l，IL-1）、白介素-6( interleu-kin-6，IL-6)、类似物-γ（interf'eron----y，IFN-γ）和坏死因子-α( tumor necrosis factor，TNF-α)纯度下降，此现象也许与HPA连杆过度激活有关。

与选择性5-HT再次消化酶抑制剂( selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)和5-HT-去甲谷氨酸再次消化酶抑制剂( serotonin - norepineph-rine reuptake inhibitor，SNRI)用药有效者比起，用药单方者尿液IL-6高度越来越高。

水肿因子高度下降从而造再加下调5-HT谷氨酸和神经递质谷氨酸高度、增加神经细胞频发、增加长时程增强(long-term potentiation，LTP)、增加5-HT活性、增加高频率神经细胞毒素、激活HPA连杆、增加阿托品释放、通气突触活性、造再加了认知重击等效应。肝脏CRP剂量可以反映类药物的，CRP剂量越则水肿高度越，对药若无的自由基也许越强。综上所述，水肿因子高度异常也许是造再加了TRD的关键考量。

1.3氧化应激有助于TRD病症体内抗氧化（、CYPE、辅酶Q10）高度增加，使机顽强抵抗氧化应激和亚尿素应激的能力逼近，辅酶Q10也许再加为用药TRD的取而代之内源性。此外，研究课题显示阴茎全力支持细胞可以促进神经细胞频发，通气落茸因子分泌，分泌抗炎因子，通气NO和活性氧(reactiveoxygen specles，ROS)的产生，阴茎全力支持细胞制剂也也许再加为用药TRD的一个取而代之保护措施。

1.4神经细胞养分因子有助于忧郁症症病症体内人脑源性神经细胞养分因子( brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、血管表皮落茸因子( vascular endothelial growth factor，VEGF)、胰岛素落茸因子(insulin-like growth factor，IGF)和再加纤维细胞落茸因子（fibroblast growth factor，FGF）高度都轻微增加。

TRD病症尿液BDNF高度较低，电休克用药(electroconvulsivetherapy，ECT)、多次重复经颅微抑制或类药物合用钴卤等用药后，BDNF的高度轻微增高。研究课题者对22可有TRD病症给予用药，断定给药后6h，尿液之中BDNF的高度轻微增加，与蒙哥马利一艾森贝格忧郁症量表( Montgom-ery-Asberg depression rating scale，MADRS)评价呈负方面，因此BDNF也许是用药TRD的靶标。

但是也有研究课题对55可有TRD病症完再加ECT，断定ECT能改善病症的忧郁症状态，汉密尔顿忧郁症量表（17-item Hamilton depressionrating scale，HAMD-17）评价轻微增加，但病症尿液之中BDNF高度无变化。值得注意，适用经颅电压抑制(tran-scranial direct current stimulation，tDCS)用药TRD病症，也并未转变病症小鼠之中BDNF的高度。

因此，BDNF高度与忧郁症症之中风有轻微的关系，但是否是造再加了难治性忧郁症症的关键分子还有待大样本量的随机对照研究课题实质性有效性。

2遗传学学考量

临床课题断定遗传学考量与忧郁症症的频发紧密方面，忧郁症症病症则有精神病家族史的占到30%-42%；忧郁症症病症的死者之中忧郁症症发病率约为常人的10-30倍。遗传学学考量也许也与病症对药若无用药的自由基有关。

研究课题断定，儿茶酚氧位甲基转移酶遗传学单核苷酸与类药物的用药自由基和自杀举动有关。之我国汉族人群研究课题断定，类药物用药自由基也也许与非单衍生物若无质遗传学的单核苷酸有关，可有如BDNF的Val66Met单核苷酸与外忧郁症症病症浮现用药顽强抵抗有关，BDNF遗传学(rs6265)与神经细胞养分性酪氨酸酪氨酸2型酶(neurotrophic tvrosine kinase receptortype 2，NTRK2)遗传学（rs1565445、rs2769605和rs1387923）的相互发挥作用在难治性忧郁症症之中风过程之中起关键发挥作用。

此外，BDNF河段转录因子cAMP自由基器件结合蛋白质-1(cAMP-re-sponse element-binding protein 1，CREBI)遗传学单核苷酸也与忧郁症症病症用药顽强抵抗有关。多药顽强抵抗蛋白质1( multidrug re-sistance protein 1，MDRl)遗传学单核苷酸参与药若无转运及为了让血人脑屏障过程，考量药若无在人脑内剂量，从而转变机对类药物自由基。

N-甲基-D-天冬氨酸酶2B亚各单位( N-methvl-D-aspartate receptor 2B, NR2B)遗传学GRIN2Brs102位点的单核苷酸与类药物治果有轻微方面性。而且，水肿方面因子的遗传学单核苷酸也与病症对类药物的敏感度有关，B淋巴细胞抗诱导蛋白质2的rs2279115C等位遗传学与未再加年忧郁症症病症对类药物的自由基轻微方面。

TRD致病遗传学的断定越来越容易阐明其之中风的生若无学有助于，解释类药物只对外病症有效的考量，可为开发越来越有效类药物和用药保护措施提供理论根基。但遗传学单核苷酸与TRD之中风的方面性较低，也许由于忧郁症症是心理考量、社会考量和生若无学考量示范发挥作用的结果，遗传学模式也不符合孟德尔遗传学定律，单一遗传学还没法完全解释其之中风有助于。因此，遗传学单核苷酸在TRD之中风之中的具体发挥作用有待于实质性研究课题。

3CT断定

TRD的CT研究课题包含构件性人脑CT研究课题和表征人脑CT研究课题两外。TRD构件性人脑CT研究课题多采用PET(magnetic resonance imaging，MRI)该系统完再加。

借助动态PET( functional magnetic resonance imaging，fMRI)对难治性和TRD病症的静息态动态通往研究课题断定，两者的下颚茸人脑-底部地区-小鼠素通往增加；非难治性忧郁症症病症主要乏善可陈在前扣带回人脑、小鼠素、其之中心和岛茸，TRD病症主要乏善可陈在下颚茸和丘大人脑皮层域。15可有TRD病症接受ECT后忧郁症症状轻微改善，同时其之中心和小鼠素体积增加。

TRD病症存有某些大人脑皮层激素异常，但是不同地区的激素转变并不同，究竟哪些构件的转变是其酪氨酸乏善可陈尚需实质性阐释。TRD波谱研究课题断定，20可有TRD病症脊柱其之中心N-乙酰天门冬氨酸与肌酸之比(NAA/Cr)低于正常对照，定时该大人脑皮层突触丢失；

脊柱脊髓醯复合若无与肌酸之比( Cho/Cr)高于正常对照，定时该大人脑皮层细胞激素异常。对14可有TRD病症大人脑根基激素率的研究课题断定，与非难治性忧郁症症病症比起，其右下侧下颚茸、上方前扣带回人脑和岛茸的摄入指数( glucose uptake index，gluMI)增加，而左侧小鼠素和其之中心旁回gluMI增加。

人脑CT的研究课题证实，TRD病症存有额茸（常常是前扣带回和底部地区）构件与动态异常，这些大人脑皮层也是参与通气精神状态的关键大人脑皮层，但是TRD病症值得注意存有额茸或其之中心等大人脑皮层的异常，这些断定并不不具酪氨酸。此外，人脑CT研究课题的样本量广泛较小，未来大样本量和与非难治性忧郁症症病症的对照研究课题越来越越来越容易明确这些转变是否不具大人脑皮层酪氨酸。

以外，用药上存有类药物若无起效一段时间慢和20%-30%的忧郁症症病症适用类药物单方或效果不佳的现状。所谓难治性忧郁症症，也许并非难治，而是局限性科技发展高度对忧郁症症的之中风有助于尚未彻底研究课题清楚。

在之中风有助于不颇多清楚的情况下，也许外病症对以外已上市的类药物若无单方，相信有一天忧郁症症之中风有助于研究课题清楚后，以外所谓的难治性忧郁症症将不复存有。

文章执笔者《之我国精神哮喘杂志》2014年第40卷第2期P123~126

编辑： journal003